Nicień nie atakuje człowieka, a produkowane przez niego białka mogą się stać nadzieją dla milionów osób cierpiących na choroby autoimmunologiczne.
- Więcej ciekawych historii przeczytasz na stronie głównej „Newsweeka”
Dziękujemy, że jesteś z nami!
Foto: Newsweek
Nicień Heligmosomoides polygyrus jest maleńki, trudno go dostrzec gołym okiem, zresztą nawet nie byłoby jak, bo żyje on w jelitach myszy. Dorosłe postaci tego pasożyta mają około 1 cm długości, ale są ciasno pozwijane w spirale. Dobrze widać je dopiero pod mikroskopem. Na światło dzienne wydostają się wyłącznie mikroskopijne jaja, z których rozwijają się larwy, aby „przeskoczyć” do organizmu kolejnej myszy, która nieopatrznie zje zainfekowany larwami owoc czy nasiono.
Ten nicień nie atakuje człowieka, ale produkowane przez niego białka mogą się stać nadzieją dla milionów osób cierpiących na choroby autoimmunologiczne. Jedno z tych białek, nazywanych przez naukowców mimikami, odkryła polska badaczka prof. Katarzyna Donskow-Łysoniewska z Uczelni Łazarskiego w Warszawie.
— Mamy gotową cząsteczkę o udowodnionym działaniu terapeutycznym, która może stać się wyczekiwanym lekiem na wrzodziejące zapalenie jelita grubego czy chorobę Leśniowskiego-Crohna — mówi prof. Donskow-Łysoniewska. To efekt 20 lat badań nad maleńkim pasożytem i mechanizmami jego wpływu na organizm żywiciela. — Prowadzimy badania na modelach mysich, ale białka, które wytwarza H. polygyrus, są identyczne z wydzielanymi przez atakujące ludzi nicienie — tęgoryjce — tłumaczy prof. Donskow-Łysoniewska.
Wojny wewnętrzne
Nicienie jelitowe to najpowszechniejsze pasożyty człowieka. — Dostają się do ludzkiego organizmu różnymi drogami, najczęściej drogą pokarmową, przez zanieczyszczone larwami owoce czy warzywa, ale zdarzają się też inwazje pasożytów poprzez skórę. Tęgoryjce potrafią produkować enzymy, które uszkadzają naskórek i pozwalają pasożytom przeniknąć do krwiobiegu, skąd zaczynają wędrować do jelita — mówi prof. Donskow-Łysoniewska.
Gdy już się tam dostaną, „wkopują się” w ścianę jelita i bytują w jej wnętrzu. Zależy im tylko na jednym — przetrwać jak najdłużej, wyprodukować potomstwo, generalnie: żyć sobie w spokoju na koszt żywiciela. Ale mają wroga, który dąży do ich wyeliminowania. To ludzki układ odpornościowy, który gwałtownie reaguje na inwazję pasożytów i uszkodzenia jelit. — Najpierw pojawia się reakcja odpornościowa wrodzona, wydzielany jest śluz chroniący ścianę jelita, komórki produkują cytokiny prozapalne, do boju ruszają komórki żerne — fagocyty i makrofagi, mające na celu szybkie wyeliminowanie zagrożenia. Potem organizm angażuje limfocyty T i B, które szykują bardziej wyspecjalizowaną broń. Limfocyty B wytwarzają immunoglobuliny, które mają za zadanie aktywować komórki efektorowe układu odpornościowego zdolne do uszkodzenia pasożyta — tłumaczy prof. Donskow-Łysoniewska.
Jednak pasożyty w toku ewolucji zyskały pewną zadziwiającą umiejętność. — W biologii nazywamy to zdolnością do immunomodulacji, czyli wpływania na układ odpornościowy żywiciela, tak aby pozostał aktywny, ale przestał zwalczać pasożyta — wyjaśnia prof. Donskow-Łysoniewska. Jak to się odbywa w przypadku nicieni? — Wytwarzają one specjalny rodzaj białek, mających za zadanie wygasić reakcję zapalną, która pojawiła się w odpowiedzi na ich inwazję. Te białka nazwaliśmy mimikami, ponieważ naśladują one aktywność białek wytwarzanych przez organizm żywiciela, zaangażowanych w aktywację i podtrzymanie reakcji zapalnej. Mimiki potrafią skutecznie przyłączyć się do określonych receptorów na komórkach układu odpornościowego i zadziałać nie tylko jak wyłącznik reakcji zapalnej, ale co więcej — zamienić ją w reakcję przeciwzapalną — mówi badaczka.
Jednocześnie pasożyt nie ma żadnego interesu w tym, aby całkowicie unieszkodliwić układ odpornościowy żywiciela. Ma on przecież pozostać zdrowym domem dla nicienia. — Dlatego mimiki nie hamują całkowicie aktywności komórki odpornościowej. Komórka jest zdolna do produkcji szeregu innych czynników, które będą działały ochronnie, ale ich reakcja skierowana przeciwko samemu pasożytowi jest nieskuteczna i dzięki temu pasożyt może dalej w spokoju bytować w jelicie — mówi prof. Donskow-Łysoniewska.
Jak wyprodukować mimik
Dopiero dokładne zbadanie na poziomie molekularnym mechanizmów obronnych zarażonego nicieniem organizmu pozwoliło naukowcom na dokonanie ważnego odkrycia. Okazało się, że reakcja odpornościowa, skierowana przeciwko nicieniom jelitowym, przebiega podobnie jak reakcja, która leży u podłoża różnych chorób autoimmunologicznych. Różnica jest taka, że w przypadku tych chorób układ odpornościowy zaczyna zwalczać nie prawdziwego wroga, ale swoje własne tkanki, np. tarczycę w chorobie Hashimoto, komórki układu nerwowego w stwardnieniu rozsianym czy komórki ścian jelit w chorobie Leśniowskiego-Crohna.
To odkrycie zgadzało się z tym, co wcześniej w różnych częściach świata obserwowali lekarze parazytolodzy. W miejscach, gdzie zakażeń nicieniami w ludzkiej populacji jest szczególnie dużo, niski jest też odsetek osób zapadających na choroby autoimmunologiczne. Pomysł narzucił się więc sam — a gdyby tak wykorzystać zdolność pasożytów do wyłączania reakcji zapalnej i zastosować je w leczeniu tych chorób? W tym właśnie kierunku zmierzają prace prof. Donskow-Łysoniewskiej i naukowców z kilku innych instytutów na świecie. — Udało nam się już wykazać, że pasożyt, który hamuje reakcję układu immunologicznego przeciwko sobie, gdy znajdzie się w organizmie osoby z chorobą autoimmunologiczną czy zapalną, bardzo skutecznie hamuje tę reakcję i powoduje, że objawy choroby autoimmunologicznej zaczynają ustępować — mówi prof. Donskow— —Łysoniewska.
Oczywiście, trudno celowo zarażać ludzi pasożytami, ale można nauczyć się od pasożytów produkowania mimików, a potem wytwarzać je jako leki. Zespół prof. Donskow-Łysoniewskiej pracuje nad tym od 20 lat. Z wykorzystaniem narzędzi bioinformatycznych naukowcy przeanalizowali wiele różnych tzw. frakcji białkowych wytwarzanych przez H. polygyrus w poszukiwaniu takich sekwencji, które mogłyby być odpowiedzialne za działanie immunomodulujące.
— Udało nam się zidentyfikować dwa białka, które mają potencjalne zastosowanie w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Interesujące jest zwłaszcza jedno z nich, nazwane przez nas Mimik01. Wykazaliśmy aktywność tego białka w układzie in vitro z wykorzystaniem komórek mysich, szczurzych, owczych i ludzkich oraz in vivo, czyli na modelach zwierzęcych, konkretnie mysich, z wywołanymi nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, czyli wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego oraz chorobą Leśniowskiego-Crohna. Obserwujemy hamowanie tych chorób po podaniu naszego Mimika01 — opisuje prof. Donskow-Łysoniewska.
Naukowcy są już w stanie wyprodukować to białko i nie potrzebują do tego robaków. — Białka te syntetyzujemy metodami biotechnologicznymi w laboratorium, otrzymując produkt czysty i stabilny, bez żadnych zanieczyszczeń — mówi badaczka. Podkreśla, że uzyskane w ten sposób mimiki zostały już przebadane w jej laboratorium, potwierdzono ich aktywność i stabilność. — Mamy więc konkretny produkt, który można rozwijać dalej w badaniach preklinicznych, już poza naszym laboratorium, w kierunku zastosowania u ludzi. To propozycja zupełnie inna od dotychczas stosowanych, wykorzystująca starą mądrość ewolucji w nowym podejściu terapeutycznym — wyjaśnia biolożka.
Tajemnice pasożytów
To osiągnięcia w naszym kraju pionierskie, chociaż na świecie jest kilka zespołów naukowców, które też zajmują się badaniem oddziaływania mimików pasożytniczych na układ odpornościowy człowieka. Zaawansowane prace prowadzą badacze z University of Glasgow pod kierownictwem prof. Ricka Maizelsa. W 2017 r. naukowcy z Maizels Lab zidentyfikowali u robaków H. polygyrus pierwszy na świecie mimik. — Białko wydzielane przez robaka jest imitacją ważnego białka odpornościowego o nazwie TGFbeta. Odgrywa ono ważną rolę w wytwarzaniu regulatorowych limfocytów T, które mogą tłumić reakcje autoimmunologiczne — tłumaczy dr Laura Cook z Doherty Institute, współautorka tego odkrycia. Naukowcy ze Szkocji również mają nadzieję, że ich mimik pomoże chorym z nieswoistymi zapaleniami jelit.
Podobne prace prowadzi zespół prof. Daniela Młocickiego, parazytologa z Katedry Biologii Ogólnej i Parazytologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. — Nasze badania obejmują szerszy zakres oddziaływania pasożytów na organizm żywiciela. Chcemy poznać nie tylko białka, za pomocą których pasożyty zyskują wpływ na przebieg reakcji zapalnych, ale także te, które mogłyby posłużyć do opracowania testów diagnostycznych lub szczepionek przeciwpasożytniczych zarówno dla ludzi, jak i dla zwierząt — mówi prof. Młocicki. Jego zdaniem zarówno badania prowadzone w jego katedrze, jak i te prof. Donskow-Łysoniewskiej mają bardzo duży potencjał terapeutyczny. — Leki biologiczne to przyszłość. Mamy już przecież substancje lecznicze pozyskane zarówno od bakterii, jak i od bezkręgowców, dlaczego nie mielibyśmy ich znaleźć u pasożytów, egzystujących w organizmach zwierząt od milionów lat? — mówi prof. Młocicki.
Do odkrycia w tej dziedzinie jest jeszcze bardzo wiele. — Wiemy już na przykład, że pasożyty jelitowe potrafią zmieniać strukturę mikrobioty jelitowej, czyli wszystkich bakterii, grzybów i pierwotniaków, które są w naszych jelitach. Być może są w stanie wpłynąć na komunikację jelit z mózgiem. A wiemy przecież, że to, co dzieje się w naszym przewodzie pokarmowym, może bezpośrednio wpływać na nasze zachowanie i funkcjonowanie całego organizmu. Na ile te zmiany mogą być wywoływane przez robaki jelitowe, jeszcze do końca nie wiemy — mówi prof. Młocicki.
Wiadomo już jednak, że wpływ pasożytów na mikrobiotę może zapobiegać chorobom autoimmunologicznym. Nie wymaga to zarażenia żywymi robakami jelitowymi, wystarczają wyizolowane z nich molekuły. Odkryli to np. naukowcy z University of Strathclyde w Wielkiej Brytanii, którzy wyizolowali z nicieni Acanthocheilonema viteae czynnik immunomodulujący ES-62. Z badań wynikło, że czynnik ten nie oddziałuje bezpośrednio na układ immunologiczny żywiciela, ale właśnie na jego mikrobiom jelitowy, a dopiero za jego pośrednictwem na chorobę autoimmunologiczną. „Wykazaliśmy, że wystarczy podskórne podanie tego immunomodulatora, aby zapewnić ochronę przed chorobą stawów w przypadku kolagenowego zapalenia stawów (mysiego odpowiednika reumatoidalnego zapalenia stawów). Wiąże się to z normalizacją mikrobiomu jelitowego i zapobieganiem utracie integralności bariery jelitowej” — piszą naukowcy w artykule w „Nature Communications”.
Uwolnienie chorych na RZS od bólu rujnującego ich życie to byłaby naprawdę wielka sprawa. — Szkoda, że zbliżone badania, mimo ich ogromnego potencjału, nie uzyskują w Polsce wystarczającego finansowania — dodaje prof. Młocicki.