Rak piersi jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym u kobiet. Każdego roku diagnozuje się go u około 2,4 mln kobiet na świecie i u ponad 21 tys. kobiet w Polsce. Jak ocenia Pani postęp, jaki dokonał się w naszym kraju w ostatnich latach w leczeniu raka piersi? Co zmieniło się dla pacjentek z najczęściej występującym: rakiem HR-dodatnim i HER2-ujemnym?
Postęp jest bardzo duży, ale najpierw trzeba rozróżnić dwie sytuacje kliniczne. Wczesny rak piersi to choroba ograniczona do piersi i ewentualnie regionalnych węzłów chłonnych, bez przerzutów do odległych narządów. Leczenie prowadzimy wówczas z założeniem wyleczenia i u większości pacjentek udaje się ten cel osiągnąć. O przerzutowym raku piersi mówimy natomiast wtedy, gdy nowotwór rozprzestrzenił się do innych narządów. W takiej sytuacji leczenie jest prowadzone długofalowo, a jego celem jest możliwie długa kontrola choroby przy zachowaniu dobrej jakości życia.
Drugim ważnym rozróżnieniem jest biologiczny podtyp nowotworu. Przed rozpoczęciem leczenia oznaczamy między innymi receptory hormonalne (HR) i HER2. Rak HR-dodatni i HER2-ujemny, którego komórki są zależne od działania hormonów, stanowi około 70 proc. wszystkich przypadków raka piersi. W tej grupie podstawą leczenia pozostaje hormonoterapia, ale dziś znacznie trafniej określamy, kiedy potrzebne jest leczenie dodatkowe i jak wybierać kolejne terapie. W Polsce poszerzył się również dostęp do nowych leków, choć pełne wykorzystanie tego postępu wymaga odpowiedniej diagnostyki.
Jak obecnie leczy się pacjentki z wczesnym rakiem HR-dodatnim i HER2-ujemnym?
Podstawą leczenia systemowego jest hormonoterapia. Chemioterapię stosuje my u pacjentek, u których cechy kliniczne i biologiczne wskazują na istotne ryzyko nawrotu oraz spodziewaną korzyść z takiego leczenia. W wybranych sytuacjach pomocne są testy wielogenowe, które pozwalają lepiej ocenić, czy dołączenie chemioterapii rzeczywiście jest potrzebne. U części chorych obciążonych podwyższonym ryzykiem nawrotu do uzupełniającej hormonoterapii możemy także dołączyć inhibitor CDK4/6. W Polsce dostępne są w tym wskazaniu abemacyklib i rybocyklib, przy czym każdy z tych leków ma określone kryteria kwalifikacji. Najważniejsze jest indywidualne oszacowanie ryzyka i dopasowanie intensywności leczenia do sytuacji konkretnej pacjentki.
A jak wygląda leczenie pacjentek z przerzutowym tym podtypem raka?
U większości pacjentek podstawą pierwszej linii leczenia choroby przerzutowej jest hormonoterapia skojarzona z inhibitorem CDK4/6. Takie postępowanie pozwala uzyskać lepsze wyniki niż sama hormonoterapia i przez długi czas kontrolować chorobę. Gdy choroba zaczyna się rozwijać dalej mimo leczenia, czyli dochodzi do progresji, nie ma jednego schematu właściwe go dla wszystkich chorych. Wybór zależy między innymi od czasu trwania korzyści z wcześniejszego leczenia, tempa i lokalizacji progresji, stanu ogólnego, dotychczasowej tolerancji terapii oraz wyników badań molekularnych.
Po progresji coraz większe znaczenie ma ją właśnie wyniki badań molekularnych. W Polsce refundowane są alpelisib dla chorych z mutacją PIK3CA oraz kapiwasertyb w przypadku zmian w genach PIK3CA, AKT1 lub PTEN. Innym ważnym i rozwijanym kierunkiem jest oznaczanie mutacji ESR1, które może wskazać kolejne możliwości hormonoterapii. W dalszych liniach stosujemy także koniugaty przeciwciało-lek: trastuzumab derukstekan w odpowiednich nowotworach HER2-low oraz sacytuzumab gowitekan.
Czym jest mutacja ESR1 i dlaczego pojawia się u pacjentek leczonych hormonoterapią? Jak częste jest to zjawisko?
Mutacje ESR1 są zmianami somatycznymi w komórkach nowotworowych. Naj częściej rozwijają się w zaawansowanym raku piersi pod presją leczenia inhibitorem aromatazy, czyli rodzaju hormonoterapii, która jest powszechnie stosowana właśnie w pierwszej linii terapii. Mutacje ESR1 po wodują utrzymanie aktywności receptora estrogenowego mimo ograniczenia działania estrogenów i stanowią jeden z mechanizmów oporności na hormonoterapię. Na początku choroby przerzutowej, przed ekspozycją na inhibitor aromatazy, mutacje te są stosunkowo rzadkie. Po takim leczeniu mogą być wykrywane już u kilku dziesięciu procent pacjentek, a ich częstość wzrasta w kolejnych liniach terapii. Nie są to mutacje dziedziczne, z którymi pacjentka się rodzi, lecz zmiany nabyte przez nowo twór w trakcie leczenia.
Jak bada się obecność mutacji ESR1 i kiedy wynik może wpłynąć na decyzję terapeutyczną?
Mutację ESR1 wykrywa się przede wszystkim w krążącym DNA nowotworowym obecnym w osoczu, czyli za pomocą tzw. płynnej biopsji. Badanie wymaga po brania krwi, jest mało obciążające dla pacjentki i może być powtarzane w trakcie leczenia, co pozwala śledzić zmiany zachodzące w biologii nowotworu. Znaczenie ma nie tylko obecność mutacji, lecz także moment jej wykrycia. Mutacja ESR1 może pojawić się przed progresją widoczną w badaniach obrazowych, dlatego jej oznaczanie może wpływać na decyzje zarówno w trakcie pierwszej linii leczenia, jak i po progresji. Wprowadzenie oznaczania mutacji ESR1 do praktyki klinicznej jest potrzebnym kierunkiem rozwoju diagnostyki zaawansowanego raka piersi ER-dodatniego i HER2–ujemnego. Pozwala lepiej oceniać zmieniającą się biologię choroby i dobierać leczenie we właściwym momencie.
Jak dostosowuje się leczenie do kolejnych etapów choroby?
Możemy mówić o dwóch różnych sytuacjach. Najnowszą zmianą jest oznaczanie mutacji ESR1 już podczas pierwszej linii leczenia. Jeżeli u pacjentki otrzymującej inhibitor aromatazy z inhibitorem CDK4/6 mutacja pojawi się przed progresją widoczną w badaniach obrazowych, można zmienić inhibitor aromatazy na kamizestrant i kontynuować dotychczasowy inhibitor CDK4/6. Taka strategia została niedawno zarejestrowana w Unii Europejskiej. Po wystąpieniu progresji możliwości są inne. Najdłużej zarejestrowanym w Europie lekiem dla chorych z mutacją ESR1 jest elacestrant, uwzględniany w międzynarodowych zaleceniach. Niedawno rejestrację europejską uzyskał również imlunestrant. Oba są doustnymi lekami hormonalnymi, przeznaczonymi do stosowania po progresji wcześniejszego leczenia.
Co jest najważniejsze przy wyborze kolejnego leczenia?
Wynik badania molekularnego jest ważnym elementem decyzji, ale nie może być analizowany w oderwaniu od całego obrazu klinicznego. Uwzględniamy tempo progresji, lokalizację przerzutów, objawy, dotychczasową wrażliwość na hormonoterapię, inne wykryte zaburzenia molekularne, choro by współistniejące i preferencje pacjentki. Celem nie jest odsuwanie chemioterapii lub koniugatów przeciwciało-lek za wszelką cenę, lecz wybór terapii skutecznej i możliwie najmniej obciążającej w danej sytuacji. Jeżeli nowotwór zachował wrażliwość na hormonoterapię i sytuacja kliniczna nie wymaga bardzo szybkiej odpowiedzi, warto wykorzystać kolejną opcję leczenia hormonalnego. Przy szybkim postępie choroby lub zajęciu narządów wymagającym szybkiej reakcji właściwszy może być jednak inny rodzaj terapii.
Co wykazało badanie EMERALD i jak należy interpretować jego wyniki?
Badanie EMERALD było ważne, ponieważ doprowadziło do pierwszej w Europie rejestracji leku przeznaczonego dla pacjentek z mutacją ESR1. Uczestniczyło w nim 478 chorych z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, wcześniej leczonych hormonoterapią i inhibitorem CDK4/6. U pacjentek z mutacją ESR1 elacestrant zmniejszył ryzyko dalszego postępu choroby lub zgonu o 45 proc. w porównaniu ze standardową hormonoterapią. Mediana czasu bez pogorszenia choroby wyniosła 3,8 miesiąca wobec 1,9 miesiąca. W grupie pacjentek, u których wcześniejsze leczenie hormonalne z inhibitorem CDK4/6 było skuteczne przez co najmniej rok, mediana ta wyniosła 8,6 miesiąca wobec 1,9 miesiąca. Badanie po raz pierwszy pokazało, że wy krycie mutacji ESR1 może pomóc w wyborze konkretnego leczenia po progresji choroby. Otworzyło to nowy kierunek rozwoju diagnostyki i terapii tej grupy pacjentek.
Czy doustna forma leczenia ma znaczenie dla pacjentki?
Tak, ponieważ leczenie doustne można przyjmować w domu, co ogranicza liczbę wizyt związanych z podawaniem leku i ułatwia pacjentce codzienne funkcjonowanie. Nowe leki stosowane u chorych z mutacją ESR1 są na ogół dobrze tolerowane, a większość działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie i może być skutecznie kontrolowana. Ma to szczególne znaczenie w zaawansowanym raku piersi, w którym leczenie jest prowadzone długoterminowo. Dobra tolerancja i wygodna forma podania pomagają zachować aktywność oraz możliwie dobrą jakość życia. Postęp w leczeniu raka piersi wynika dziś z połączenia nowych leków z coraz bardziej precyzyjną diagnostyką. Sama dostępność terapii nie wystarczy – trzeba jeszcze wiedzieć, u której pacjentki i w którym momencie może ona przynieść największą korzyść. Właściwie wykonane badania pozwalają śledzić zmieniającą się biologię nowotworu i na tej podstawie dobierać kolejne leczenie.
