Cukrzyca pod kontrolą? Naukowcy szukają przełomowych markerów

Czy polski wynalazek medyczny może stać się globalnym hitem komercyjnym i uchronić miliony pacjentów przed ciężkimi powikłaniami? Przełomowa metoda wczesnego wykrywania cukrzycowej choroby nerek to nie tylko rewolucja naukowa, ale przede wszystkim gotowy do wdrożenia, wysoce skalowalny produkt diagnostyczny. Dzięki wykorzystaniu innowacyjnych fluorescencyjnych substratów peptydowych, badanie podocytów i proteaz ADAM pozwala na stworzenie taniego, powszechnie dostępnego i bezinwazyjnego testu moczu. To technologia, która otwiera zupełnie nowy rozdział w masowej profilaktyce i stanowi doskonałą, bezpieczną okazję inwestycyjną o ogromnym potencjale rynkowym. Rozmowa z prof. dr hab. inż. Agnieszką Piwkowską z IMDiK PAN.

Dlaczego poszukiwanie nowych biomarkerów wczesnego wykrywania cukrzycy i cukrzycowej choroby nerek jest tak ważnym zagadnieniem?

Wczesna identyfikacja cukrzycowej choroby nerek stanowi kluczowe wyzwanie współczesnej nefrologii i diabetologii. Cukrzyca to przewlekłe schorzenie metaboliczne, w którym długotrwała hiperglikemia wywołuje zaawansowane uszkodzenia strukturalne i czynnościowe narządów, prowadząc do rozwoju specyficznych powikłań mikronaczyniowych, w tym nefropatii. Cukrzycowa choroba nerek dotyka ogromnego odsetka populacji chorych na cukrzycę i pozostaje wiodącą przyczyną rozwoju schyłkowej niewydolności nerek, drastycznie zwiększając śmiertelność oraz ryzyko ciężkich powikłań sercowo-naczyniowych.

Obecnie proces diagnozowania opiera się między innymi na wykrywaniu albuminurii, ocenie współczynnika przesączania kłębuszkowego. Niestety, te klasyczne metody diagnostyczne mają ogromne ograniczenia. W momencie, gdy rutynowe testy laboratoryjne wykrywają albuminę w moczu, w strukturze nerek istnieją już zaawansowane i często nieodwracalne uszkodzenia tkankowe. Na tym etapie miliony pacjentów na świecie są już w rzeczywistości leczone z powodu rozwiniętych, zaawansowanych powikłań, a nie diagnozowane w celu ich uniknięcia. Brakuje nam czułych markerów, które pozwoliłyby na interwencję medyczną i farmakologiczną na bardzo wczesnym etapie, jeszcze zanim białkomocz w ogóle się pojawi. Nasz projekt bezpośrednio odpowiada na tę krytyczną potrzebę współczesnej medycyny.

Jak działają podocyty i dlaczego ich uszkodzenie jest jednym z pierwszych sygnałów rozwoju cukrzycowej choroby nerek?

Podocyty to niezwykle wyspecjalizowane komórki kłębuszka nerkowego, które pełnią funkcję kluczowego elementu kłębuszkowej bariery filtracyjnej. Komórki te posiadają unikalną strukturę, są wyposażone w tak zwane wypustki stopowe, które oplatają naczynia włosowate kłębuszka nerkowego i tworzą między sobą tak zwaną błonę szczelinową. Możemy je przyrównać do bardzo gęstego i precyzyjnego sita, które pozwala na oczyszczanie krwi z toksyn i metabolicznych produktów przemiany materii, jednocześnie zatrzymując w organizmie cenne, duże cząsteczki, takie jak białka osocza.

Liczne badania naukowe dowodzą, że to właśnie uszkodzenie podocytów odgrywa centralną, inicjującą rolę w patogenezie cukrzycowej choroby nerek. Nasze badania laboratoryjne wykazały, że podwyższone stężenie glukozy prowadzi do wyraźnych zmian patologicznych. Dochodzi do deformacji i niszczenia wspomnianych wypustek stopowych, co bezpośrednio rozszczelnia całą barierę filtracyjną. W rezultacie uszkodzone podocyty nie są w stanie efektywnie zatrzymywać białek, co prowadzi do białkomoczu. Ponieważ dysfunkcja tych komórek jest bezpośrednim, pierwszym etapem niszczenia nerek przez cukrzycę, monitorowanie procesów molekularnych zachodzących w podocytach daje nam unikalną szansę na wychwycenie pierwszych sygnałów cukrzycowej choroby nerek zanim dojdzie do trwałej utraty funkcji filtracyjnej narządu.

Na czym polega znaczenie proteaz ADAM w stworzeniu nowoczesnych biomarkerów cukrzycowej choroby nerek?

Proteazy ADAM odgrywają ważną rolę w molekularnym mechanizmie rozwoju cukrzycowej choroby nerek. W toku naszych dotychczasowych badań wykazaliśmy, że aktywność obu tych proteaz jest znacząco podwyższona w sytuacji, gdy dochodzi do uszkodzenia kłębuszkowej bariery filtracyjnej wywołanego cukrzycą. Co najważniejsze z punktu widzenia diagnostyki, te aktywne enzymy są uwalniane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej i ostatecznie trafiają do moczu pacjenta. Oznacza to, że nie musimy pobierać wycinków nerek ani czekać na pojawienie się dużych uszkodzeń – podwyższony poziom i aktywność proteaz ADAM w moczu stanowią bezpośredni, biochemiczny dowód na to, że w nerkach właśnie rozpoczął się proces chorobowy. Dzięki temu proteazy te mogą posłużyć jako zupełnie nowe, nieinwazyjne i przede wszystkim bardzo wczesne biomarkery uszkodzenia kłębuszków nerkowych, rewolucjonizując dotychczasowe podejście diagnostyczne.

W projekcie została przebadane metoda wykorzystująca fluorescencyjne substraty peptydowe do badania moczu pacjentów – do jakich konkluzji udało się pani dojść?

Głównym założeniem technologicznym naszego projektu jest rozwój innowacyjnej metody diagnostycznej cukrzycowej choroby nerek opartej na precyzyjnej ocenie aktywności proteaz ADAM w moczu pacjentów. Aby tego dokonać, zaprojektowaliśmy od podstaw bardzo czułe, fluorescencyjne substraty peptydowe. W momencie, gdy poszukiwana przez nas aktywna proteaza napotka taki peptyd w próbce moczu, przecina go w ściśle określonym miejscu. To powoduje uwolnienie sygnału fluorescencyjnego, czyli mówiąc obrazowo próbka zaczyna świecić, a intensywność tego świecenia jest wprost proporcjonalna do ilości i aktywności badanego enzymu. Skuteczność tej metody jest tak wysoka, że nasze rozwiązanie objęliśmy polskim patentem a obecnie jesteśmy w trakcie zgłoszenia patentowego międzynarodowego.

W jaki sposób wcześniejsze wykrywanie uszkodzeń nerek u osób z cukrzycą może wpłynąć na leczenie i jakość życia pacjentów?

Wpływ ten można określić jako fundamentalną zmianę całego systemu opieki nad pacjentem, dającą lekarzom bezcenny atut, jakim jest czas. Dzięki nowym biomarkerom wykrycie uszkodzeń kłębuszkowej bariery filtracyjnej będzie możliwe na etapie molekularnym, na którym pacjent nie wykazuje jeszcze żadnych widocznych objawów klinicznych, a tradycyjne wskaźniki białka w moczu pozostają w normie. W praktyce oznacza to możliwość natychmiastowego wdrożenia szybkiej, celowanej interwencji terapeutycznej. Lekarze diabetolodzy i nefrolodzy zyskają narzędzie do znacznie lepszego monitorowania stanu nerek pacjentów z cukrzycą. Będą mogli zmodyfikować leczenie, wprowadzić odpowiednią dietę oraz zastosować nowoczesne leki chroniące nerki w momencie, gdy tkanka nerkowa nie jest jeszcze bezpowrotnie zniszczona. Pozwoli to na drastyczne spowolnienie progresji choroby. Dla samego pacjenta oznacza to bezpośrednie uniknięcie lub znaczne odsunięcie w czasie schyłkowej niewydolności nerek, a tym samym konieczności stosowania uciążliwych, kosztownych i obciążających organizm terapii takich jak dializy czy transplantacja. Wymiernym rezultatem będzie zatem skokowa poprawa jakości życia chorych, zachowanie przez nich sprawności oraz zmniejszenie śmiertelności z powodu powikłań nerkowych.

Opracowane w projekcie testy diagnostyczne z całą pewnością stanowią rewolucję dla medycyny i przemysłu biotechnologicznego, ale również dla samych pacjentów – na czym polega przełom wypracowanego rozwiązania?

Przełomowość wypracowanego rozwiązania tkwi w unikalnej synergii pomiędzy zaawansowaną nauką molekularną a masową użytecznością i prostotą aplikacji. Dla medycyny rewolucja polega na przejściu od diagnostyki reaktywnej czyli stwierdzania faktu, że nerka została już uszkodzona do diagnostyki zapobiegawczej, opartej na pomiarze aktywności enzymatycznej wczesnych markerów. Dla samych pacjentów oraz całego społeczeństwa przełom polega na tym, że badanie jest całkowicie bezinwazyjne i opiera się na zwykłej próbce moczu. Nie wymaga skomplikowanych bolesnych procedur ani drogiej aparatury szpitalnej, co stwarza realną szansę na stworzenie taniego, powszechnie dostępnego testu o charakterze przesiewowym.

Efektem projektu było opracowanie diagnostycznego testu płytkowego i ten cel udało się osiągnąć. Jakie są państwa dalsze plany związane z rozwojem metody diagnostycznej i jej popularyzacji?

Osiągnięcie założonych celów merytorycznych i udowodnienie skuteczności fluorescencyjnych substratów w diagnostyce cukrzycowej choroby nerek to kluczowy etap, który otwiera nam drzwi do dalszych, intensywnych działań. Nasze plany są długofalowe i wielotorowe. Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk, w którym realizujemy badania, posiada ogromny potencjał badawczo-rozwojowy. Kluczowym krokiem będzie złożenie kolejnych wniosków o dofinansowanie, które będą stanowiły bezpośrednią kontynuację realizowanych obecnie prac. Będziemy intensywnie poszukiwać partnerów biznesowych w sektorze farmaceutycznym i biotechnologicznym, zainteresowanych zakupem licencji lub wspólnym wprowadzeniem gotowego produktu diagnostycznego na rynek globalny.

Dlaczego badacze tworzą bank próbek biologicznych pacjentów z różnym stopniem zaawansowania choroby i jakie korzyści może to przynieść przyszłym badaniom?

Stworzenie profesjonalnego banku materiału biologicznego, czyli moczu i krwi, wraz ze szczegółowym, unikalnym opisem klinicznym dawców to jedno z ważniejszych zadań w naszym projekcie. Głównym celem tworzenia tego banku jest możliwość przeprowadzenia niezwykle dokładnych, zaawansowanych analiz korelacyjnych i statystycznych, które zrealizowaliśmy z udziałem zewnętrznych, wyspecjalizowanych podmiotów. W zebranych próbkach oznaczaliśmy nie tylko aktywność naszych proteaz, ale także szeroki profil białek odpowiedzialnych za stan zapalny w nerkach. Ponadto przeprowadziliśmy kompleksowe badania biochemiczne oraz czynnościowe badania układu sercowo-naczyniowego. Tak gigantyczny, zintegrowany zbiór danych pozwala precyzyjnie powiązać aktywność nowych biomarkerów z rzeczywistym stanem klinicznym pacjenta. Stanowi on również bezcenną platformę dla przyszłych badań naukowych, umożliwiając odkrywanie kolejnych zależności i ułatwiając projektowanie medycyny spersonalizowanej.

Czy odkrycie nowych biomarkerów może w przyszłości doprowadzić nie tylko do lepszej diagnostyki, ale także do opracowania nowych terapii przeciw cukrzycowej chorobie nerek?

Zdecydowanie tak. Identyfikacja innowacyjnych biomarkerów molekularnych to nie tylko rozwój narzędzi diagnostycznych, ale przede wszystkim klucz do pełnego zrozumienia mechanizmów komórkowych odpowiedzialnych za uszkodzenia nerek w cukrzycy. Każdy nowy marker biochemiczny wskazuje nam precyzyjne miejsce, w którym dochodzi do zaburzenia funkcjonowania komórek, co pozwala na ujawnienie nieznanych dotąd punktów uchwytu dla farmakoterapii. Dzięki temu odkrycie biomarkerów otworzy w przyszłości również drogę do przejścia od leczenia wyłącznie objawowego do skutecznego i wczesnego hamowania procesów chorobowych na poziomie molekularnym.

Rozmawiała: Joanna Gulewicz, PubliCity Media Group

Prof. dr hab. inż. Agnieszka Piwkowska – kierownik Pracowni Molekularnej i Komórkowej Nefrologii, kierownik projektu „Poszukiwanie nowych biomarkerów wczesnego wykrywania cukrzycy lub cukrzycowej choroby nerek”, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk.

Wywiad nie został przeprowadzony przez redakcję serwisu Newsweek