Nowa broń przeciw glejakom. Eksperci mówią o przełomie

Nowa klasyfikacja

Dawniej wymieniało się trzy główne grupy glejaków, w zależności od tego, z których komórek gleju te nowotwory się wywodzą. Klasyfikacja ta zmieniła się zaledwie pięć lat temu po odkryciu tzw. mutacji IDH oraz po poznaniu jej roli w procesie nowotworzenia tego nowotworu. Dzieli ona glejaki pod względem ich agresywności. Stopień 1 obejmuje postaci łagodne i rosnące powoli, które występują głównie u pacjentów młodych i najmłodszych. U dorosłych glejaki klasyfikowane są pod względem agresywności i większość zalicza się do stopnia 2-4. Stopień 2 to glejaki rozlane (o niskiej złośliwości, ale naciekające), stopień 3 — o średniej złośliwości, stopień 4 — o największej złośliwości. Podtyp glejaka i stopień jego złośliwości określane są na podstawie wyników badania neuropatologicznego i genetycznego.

W różnicowaniu glejaków oznacza się obecność mutacji IDH, ponieważ jej występowanie jest najistotniejszym czynnikiem określającym klasyfikacje, rokowanie i możliwość zastosowania konkretnego leczenia. IDH to enzym, który uczestniczy w procesie oddychania komórkowego. Mutacja w tym enzymie zaliczana jest do tzw. mutacji kierujących. Zachodzą one na wczesnym etapie onkogenezy i mogą sprzyjać nabywaniu dalszych mutacji prowadzących do zezłośliwienia danej komórki. Stąd zahamowanie tych początkowych zmian może wydłużać czas do nabywania kolejnych.

Jest to także jeden z tych przypadków, kiedy onkolodzy „cieszą się”, że znaleźli daną mutację w komórkach pacjenta, ponieważ to oznacza, że jest cel, w który mogą „strzelać” lekami. Podobnie jest w przypadku raka piersi, gdzie lepsze rokowania związane z leczeniem mają pacjentki posiadające mutacje w genie HER2. Wprawdzie rak HER2-dodatni jest agresywny, szybciej rośnie i częściej daje przerzuty (np. do węzłów chłonnych), ale jest też bardzo podatny na nowoczesne terapie celowane. Problemem za to są raki piersi tzw. potrójnie ujemne. Brak trzech głównych receptorów (celów) oznacza, że typowe terapie celowane (hormonoterapia, leki anty-HER2) są nieskuteczne. Zostaje jedynie chemioterapia konwencjonalna.

Piasek wysypany na mózg

Na glejaka można zachorować w każdym wieku. Choć najczęściej rozpoznaje się go w piątej-szóstej dekadzie życia, to obecnie coraz młodsi pacjenci słyszą taką diagnozę. Duża część zachorowań dotyczy osób w wieku 20-55 lat, a zatem ludzi w najlepszym momencie swojego życia.

Objawy glejaka mogą się różnić w zależności od lokalizacji guza w mózgu, jego wielkości oraz tempa wzrostu. Najczęstszym początkowym objawem są napady padaczkowe (obecne u ok. 70 proc. pacjentów). Pozostałe objawy mogą obejmować: częste i nasilające się bóle głowy, nudności i wymioty, problemy z widzeniem, zaburzenia neurologiczne (osłabienie lub drętwienie kończyn, trudności w mówieniu, problemy z równowagą i koordynacją) oraz zmiany zdolności poznawczych, takie jak problemy z koncentracją i pamięcią.

Przez ostatnie trzy dekady standard terapii opierał się na chirurgicznym usunięciu guza, a następnie — w zależności od oceny ryzyka nawrotu (m.in. wiek pacjenta, stopień usunięcia guza, jego rozmiarów) — na bacznej obserwacji lub zastosowaniu radio— lub/i chemioterapii.

— Glejaki są bardzo trudne do leczenia, ponieważ w trakcie swojego rozwoju jak gdyby stają się jedną częścią z mózgiem. Neuroonkolodzy porównują to do rozsypania piasku na mózg. Ziarenek jest najwięcej tam, gdzie sypnęliśmy, ale część spadnie w inne rejony mózgu i rzeczywiście, badania laboratoryjne wykazały, że u chorych z glejakami komórki nowotworowe są czasami w bardzo odległych miejscach. To zatem w pewnym sensie choroba całego mózgu — mówi prof. Maciej Mrugała, neuroonkolog z Mayo Clinic w Stanach Zjednoczonych i członek zarządu nowo powstałego Polskiego Towarzystwa Neuroonkologii, ekspert w terapii glejaków złośliwych.

I dodaje: — Leczenie chirurgiczne, mimo że w wielu przypadkach skutecznie przedłuża życie pacjenta, wiąże się z dużym ryzykiem potencjalnych deficytów neurologicznych po leczeniu. Usunięcie guza oznacza bowiem usunięcie tej części mózgu, w której guz się znajduje. To odwieczny dylemat — ile guza wyciąć. Chcemy jak najwięcej, ale nie możemy usunąć zbyt wiele funkcjonalnej tkanki mózgu.

To samo dotyczy radioterapii, która była dotychczas kluczową metodą leczenia glejaków. Owszem, jest to skuteczne leczenie, ale też niesie za sobą spory bagaż objawów ubocznych, a przecież większa część chorych z glejakami to są ludzie młodzi. Leczenie zarówno chirurgiczne, jak i radioterapią może spowodować, że ktoś straci możliwość funkcjonowania w swoim zawodzie, w środowisku, rodzinie. Nie o to przecież chodzi.

Terapia celowana

Niedawno nastąpiła duża zmiana, ponieważ pojawiła się pierwsza od ponad dwóch dekad terapia leczenia glejaków, celowana molekularnie. Globalne randomizowane badanie INDIGO, obejmujące pacjentów z glejakiem 2 stopnia i mutacją IDH1 lub IDH2, u których wcześniejsze leczenie obejmowało tylko zabieg chirurgiczny, dowiodło, że zastosowanie nowego leku zmniejszało objętość guza średnio o 2,5 proc. co pół roku. Wydawałoby się to niewiele, ale lek nie tylko zatrzymał rozrastanie się guza (co już samo w sobie jest sukcesem), ale nawet go zmniejszył. Dla porównania u pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo objętość guza zwiększała się średnio o 13,9 proc. co pół roku.

— Jest to duży postęp. Pozwala nam na opóźnienie rozwoju guza i objawów, które mogą się pojawić z powodu tradycyjnego leczenia. Terapia celowana pozwala też zachować dobrą jakość życia chorego, który może w miarę normalnie dalej funkcjonować — tłumaczy prof. Mrugała, który nowy lek stosuje u swoich pacjentów. — Oddalenie konieczności coraz bardziej inwazyjnych operacji mózgu i zastosowania radioterapii jest tym, o co nam chodzi.

Badanie INDIGO pokazało, że czas do następnej terapii jest również znacznie wydłużony przy stosowaniu terapii celowanej. — To daje nam czas, żeby „przeprowadzić” pacjenta od jednej terapii do drugiej. Za chwilę przecież może się pojawić coś nowego. Zawsze miałem marzenie, że w czasie mojego życia uda nam się przekształcić glejaki w chorobę przewlekłą, którą leczy się latami bez poważnych skutków dla pacjenta. Wydaje mi się, że to jest właśnie pierwszy krok w tym kierunku — mówi neuroonkolog.

Jak podkreśla, to nie jest tak, że do tej pory dla chorych nie było żadnej nadziei. Leczenie glejaków 2 stopnia chirurgicznie i radioterapią, a nawet konwencjonalną chemioterapią, też jest skuteczne. – Praktykuję ponad 20 lat i mam pacjentów, których prowadzę z glejakami niskiego stopnia przez lata mojej kariery. Oni ciągle żyją, ale ich jakość życia często jest dość niska, ponieważ mają duże ubytki kognitywne. Nie pracują już, są na rencie. Niestety, dekady później widzę efekty uboczne dostępnego wtedy leczenia — tłumaczy prof. Mrugała.

Mechanizmy obronne mózgu

Aby wyleczyć pacjentów z glejaka albo chociaż lepiej kontrolować przebieg choroby, konieczne jest podejście systemowe. Terapia celowana ma możliwość przenikania przez barierę krew-mózg, gdzie hamuje rozwój komórek z mutacją IDH. To jest dobra droga leczenia. — Drugą jest immunoterapia. I nawet nie chodzi tutaj o lek immunoterapeutyczny, po którym guz zniknie. Celuje się raczej w modelowanie naszego systemu immunologicznego. Niektóre leki z tej grupy nazywamy inhibitorami punktów kontrolnych, ponieważ usuwają one „hamulce” z naszego własnego układu immunologicznego i pozwalają komórkom znaleźć komórki guza i go zniszczyć — opowiada prof. Mrugała.

Jednak problem z immunoterapią i glejakami jest taki, że mózg jest trochę „zimny immunologicznie”. Jest w nim bardzo mało komórek odpornościowych. Stąd dotychczasowe badania kliniczne się nie powiodły. Obecnie naukowcy zastanawiają się, jak można zmienić środowisko mózgu z immunologicznie „zimnego” na „ciepłe”. Są badania, gdzie stosuje się immunoterapię w połączeniu z radioterapią, ponieważ wiadomo, że radioterapia pobudza układ immunologiczny, powodując lokalne zapalenie, co akurat tu jest korzystne.

— Wydaje mi się, że w końcu będziemy leczyć glejaki kilkoma metodami. To nie będzie jeden lek, ale preparaty o różnych mechanizmach działania, celujące w inne procesy genetyczne lub metaboliczne i biorące pod uwagę skomplikowane środowisko wewnętrzne mózgu — dodaje prof. Mrugała.

Zatem przyszłość leczenia tych nowotworów to dążenie do tego, aby pomoc mózgowi samemu posprzątać po diagnozie glejaka za pomocą różnych narzędzi. Różne grupy pacjentów skorzystają z różnych możliwości, bo nie wszystko jest dla każdego.

Leczenie musi być uszyte na miarę pacjenta, ponieważ glejaki są bardzo heterogenne. U jednego pacjenta, mimo że to jest ten sam glejak, może on mieć zupełnie inny profil molekularny i odpowiedzieć na zupełnie inne leczenie niż u drugiego. Dlatego ocena profilu molekularnego dla każdego pacjenta z glejakiem jest kluczowa.