W bezprecedensowym badaniu naukowcy zmapowali pierwsze zdarzenia molekularne, które powodują szkodliwe gromadzenie się białek w mózgu osób z chorobą Alzheimera.
— Mierząc ponad 140 tys. różnych wersji białek, stworzyliśmy pierwszą kompleksową mapę tego, jak poszczególne mutacje zmieniają krajobraz energetyczny agregacji amyloidu beta — procesu kluczowego dla rozwoju choroby Alzheimera — tłumaczyła w oświadczeniu autorka artykułu i biolog obliczeniowy Anna Arutyunyan z Wellcome Sanger Institute.
— Nasz model oparty na danych oferuje pierwszy widok stanu przejściowego reakcji w wysokiej rozdzielczości, otwierając drzwi do bardziej ukierunkowanych strategii interwencji terapeutycznej — dodała Arutyunyan.
Stowarzyszenie Alzheimera szacuje, że około 7,2 mln Amerykanów w wieku 65 lat i starszych żyje obecnie z tą chorobą. Pierwszym widocznym objawem są zazwyczaj problemy z pamięcią, ale może ona prowadzić do urojeń, problemów z mową, zaburzeń snu i wahań nastroju.
Przyczyną ponad 50 różnych chorób neurodegeneracyjnych jest cząsteczka amyloidu beta. Ten peptyd (łańcuch aminokwasów) ma tendencję do zlepiania się, tworząc struktury znane jako fibryle amyloidowe.
Z kolei fibryle gromadzą się w tzw. blaszki, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju choroby Alzheimera.
Przejście od swobodnie płynącego amyloidu beta do stabilnych struktur fibrylarnych wymaga pewnej ilości energii — peptydy muszą przejść przez „stan przejściowy”.
Utworzenie tego stanu jest niezwykle mało prawdopodobne, co wyjaśnia, dlaczego fibryle i blaszki miażdżycowe nigdy nie tworzą się u większości ludzi. Stan przejściowy jest również niezwykle krótkotrwały, co pomaga wyjaśnić, jak trudno jest zbadać, w jaki sposób amyloid beta zaczyna się agregować.
Niemniej jednak zrozumienie tych struktur molekularnych i reakcji będzie miało kluczowe znaczenie dla przyszłego rozwoju terapii przeciwko chorobie Alzheimera i podobnym schorzeniom.
Naukowcy skorzystali z trzech technik
W nowym badaniu Arutyunyan i współpracownicy zbadali przemianę amyloidu beta, sprawdzając, w jaki sposób zmiana genetyki peptydu wpływa na szybkość jego agregacji.
Zespół skupił się na Aβ42, formie amyloidu beta z 42 aminokwasami, która jest powszechnie spotykana u osób z chorobą Alzheimera.
Naukowcy wykorzystali w swojej pracy trzy techniki. Po pierwsze, „masowo równoległe sekwencjonowanie”, które pozwoliło zespołowi zobaczyć, jak zmiana aminokwasów w Aβ42 wpływa na ilość energii potrzebnej do utworzenia fibryli.
Następnie wykorzystali genetycznie zmodyfikowane komórki drożdży do pomiaru szybkości reakcji agregacji. Na koniec zespół wykorzystał narzędzia uczenia maszynowego do analizy wyników i mapowania wpływu wszystkich możliwych mutacji peptydu na tworzenie się fibryli.
W sumie zespół był w stanie ocenić ponad 140 tys. wersji Aβ42 w czasie jednego badania — to przełom w skali, który zwiększa dokładność wynikowych modeli. Analiza wykazała, że tylko kilka specyficznych interakcji między częściami peptydu beta amyloidu silnie wpłynęło na szybkość tworzenia się fibryli.
Co więcej, zespół odkrył, że reakcja agregacji rozpoczyna się na jednym z ciasno upakowanych, hydrofobowych końców peptydu, który jest znany jako region C-końcowy (koniec białka, przy którym znajduje się wolna grupa karboksylowa — przyp. red)
W związku z tym naukowcy mają nadzieję, że ukierunkowanie interakcji w tym regionie wskaże nowe sposoby ochrony przed chorobą Alzheimera.
— Podejście, które zastosowaliśmy w tym badaniu, otwiera drzwi do ujawnienia struktur innych stanów przejściowych białek, w tym tych związanych z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi — powiedział w oświadczeniu profesor genomiki Ben Lehner, również z Wellcome Sanger Institute.
— Skala, w jakiej analizowaliśmy peptydy amyloidowe, była bezprecedensowa. Pokazaliśmy, że jest to nowa, potężna metoda, którą można rozwijać.
— Mamy nadzieję, że przybliży nas to o krok do opracowania metod leczenia choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych — dodał Lehner.
Odniesienie
Arutyunyan, A., Seuma, M., Faure, A. J., Bolognesi, B., & Lehner, B. (2025). Masowo równoległe perturbacje genetyczne sugerują energetyczną strukturę stanu przejściowego amyloid-β. Science Advances, 11 (24). https://doi.org/10.1126/sciadv.adv1422
Tekst opublikowany w amerykańskim „Newsweeku”. Tytuł, lead i śródtytuły od redakcji „Newsweek Polska”.
