Polscy naukowcy opracowali metodologię wytwarzania genetycznie modyfikowanych komórek i zastosowali je u pierwszych pacjentów z nowotworami krwi. Dotychczas taką terapię oferowały tylko zagraniczne firmy farmaceutyczne.
To była ostatnia szansa na przedłużenie życia. W lipcu 2023 r. czterech pacjentów onkologicznych z dwóch ośrodków – Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego – otrzymało terapię, która została opracowana w polskim laboratorium. Leczeniu poddano osoby z nowotworami krwi, u których doszło do rozwoju opornej i nawrotowej choroby. – Oznacza to, że gdyby dostali leczenie dostępne obecnie na rynku, ich szanse na przeżycie byłyby niewielkie. Dlatego można było u nich zastosować tę nową terapię – tłumaczy prof. Grzegorz Basak, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Pacjenci dostali własne limfocyty T, czyli komórki układu odpornościowego, poddane genetycznej modyfikacji i namnożone w laboratorium. – Było to badanie kliniczne wczesnej fazy. Jego celem jest przede wszystkim sprawdzenie bezpieczeństwa zastosowanej terapii. Takie badania prowadzi się na niewielkich grupach pacjentów, liczących mniej niż 10 osób – mówi prof. Basak.
Zmodyfikowane genetycznie komórki nazywane CAR-T okazały się nie tylko bezpieczne, ale także skuteczne. – Po podaniu do organizmu pacjenta zaczęły błyskawicznie się namnażać. U wszystkich osób biorących udział w badaniu zostały zabite limfocyty B, które mają na powierzchni cząsteczki CD-19 i które naturalnie występują we krwi – mówi prof. Basak. To właśnie z tych komórek wywodziły się nowotwory u pacjentów poddanych terapii. – Przez kilka miesięcy nie obserwowano w organizmie pacjenta limfocytów B. To świadczy o skuteczności podanych cząsteczek – uważa prof. Basak. Pacjenci nie mieli też znaczących objawów ubocznych.
Żywy lek
Terapia CAR-T to odmiana immunoterapii, którą ponad 10 lat temu zaczęto testować w badaniach klinicznych. Obecnie jest stosowana w leczeniu pacjentów chorych na raka. Polega ona na tym, że najpierw lekarze pobierają od chorego limfocyty T i modyfikują je tak, aby były w stanie rozpoznać komórki nowotworu, oraz wzmacniają tak, aby miały siłę je unicestwiać. Potem limfocyty T są namnażane w laboratorium. Gdy powstanie wystarczająca ich ilość, zostają z powrotem podane pacjentowi i rozpoczynają walkę z rakiem. Zmienione limfocyty T nie tylko rozpoznają komórki raka, ale też – co bardzo ważne – namnażają się w organizmie chorego. Im jest ich więcej, tym sprawniej i szybciej mogą się rozprawić z nowotworem.
Naukowcy wybrali do terapii CAR limfocyty T, ponieważ są to najbardziej wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego. To im podlegają i poddają się ich rozkazom wszystkie inne komórki tego układu. Uznano zatem, że będą one najbardziej skuteczne w walce z rakiem.
Pierwszą na świecie pacjentką, która została poddana terapii komórkami CAR-T, była Amerykanka Emily Whitehead. Dziewczynka w maju 2010 r., gdy miała pięć lat, zachorowała na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Zwykle dzieci, u których wykrywany jest ten nowotwór, mają prawie 90 proc. szans na wyleczenie, ale Emily miała pecha. W październiku 2011 r. doszło u niej do nawrotu choroby. W lutym następnego roku miała mieć przeszczep komórek krwiotwórczych, ale ponownie doszło do nawrotu. Lekarze zaczęli poddawać ją chemioterapii, ale leczenie nie przynosiło efektów. Po zastosowaniu wszystkich zarejestrowanych metod leczenia jedynym rozwiązaniem dla Emily była terapia, która nie została wtedy dopuszczona do stosowania.
Rodzice dziewczynki wyrazili zgodę na udział córki w badaniu klinicznym z wykorzystaniem komórek CAR-T. W kwietniu 2012 r. limfocyty T Emily zostały w laboratorium wyposażone w receptor CAR (chimeryczny receptor antygenowy), który rozpoznaje komórki nowotworu, i podane pacjentce. Po dwóch miesiącach dziewczynka została wypisana ze szpitala. Była w dobrej kondycji, a w jej organizmie lekarze nie wykryli żadnych komórek raka.
Zaletą terapii CAR-T jest to, że wystarczy raz podać choremu zmienione komórki, aby uzyskać efekt, który trwa wiele lat. Komórki CAR-T same się namnażają i żyją w organizmie chorego. Dlatego nazywa się je żywym lekiem.
Za badania, które doprowadziły do opracowania metody CAR-T, w 2018 r. przyznano Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii
Zaawansowana technologia
Terapia CAR-T została zarejestrowana i dopuszczona do stosowania przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w 2017 r. W Polsce jest refundowana od 2021 r., ale do tej pory nikt w kraju nie wytworzył takich limfocytów CAR-T, które zostałyby podane pacjentom. – Nasze badanie pokazało, że w Polsce można wytwarzać bardzo zaawansowane produkty komórkowe – mówi prof. Basak. W laboratorium FamiCordTx, w ramach współpracy z Polskim Bankiem Komórek Macierzystych, opracowano nie tylko limfocyty CAR-T, ale też wektor wirusowy, który służy do modyfikacji komórek pobranych od pacjenta. – Wektor ten spełnia wszystkie kryteria bezpieczeństwa, na przykład nie replikuje się i nie zaraża komórek pacjenta – dodaje prof. Basak.
Prace nad komórkami CAR-T polscy naukowcy rozpoczęli kilka lat temu. – Pracowałem wtedy w Niemczech nad modelami terapii komórkowych i tkankowych. Zostałem poproszony, aby w Polsce opracować terapię CAR-T. Skompletowaliśmy świetny i doświadczony zespół –wspomina dr hab. Tomasz Kolanowski, dyrektor naukowy i członek zarządu FamiCordTx SA. Prace ruszyły pełną parą w 2021 r.
Pierwszy etap polegał na stworzeniu wektora, który wprowadza gen do komórek pacjenta. – Wektor jest uniwersalny. Można go zastosować dla każdego chorego. Jego przygotowanie to długi i kosztowny proces – mówi dr Kolanowski.
Równie skomplikowane jest przygotowanie produktu, czyli limfocytów CAR-T. Proces ten trwa kilka tygodni, a polega na tym, że najpierw od pacjenta pobierane są limfocyty T. Wektor dostarcza do nich gen, dzięki któremu limfocyty T są zdolne rozpoznać komórki nowotworu. – Transfer tego genu jest kluczowym elementem terapii – podkreśla dr Kolanowski.
Nie tylko nowotwory
Za badania, które doprowadziły do opracowania metody CAR-T, w 2018 r. przyznano Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii. Prof. Krzysztof Kałwak z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu nazywa tę terapię „ostatnią nadzieją dla pacjentów bez nadziei”. Początkowo limfocyty CAR-T były bowiem podawane pacjentom, u których dotychczasowe metody leczenia nie przyniosły efektów, ale to się powoli zmienia. Limfocyty CAR-T są coraz częściej stosowane na początku leczenia. Dowiedziono, że im wcześniej komórki zostaną podane, tym ich skuteczność jest większa. – Obserwacje powadzone na świecie od kilku lat pokazują, że blisko połowa pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję po podaniu limfocytów CAR-T, jest wyleczona z nowotworu – mówi prof. Basak.
Terapia komórkami CAR-T powoli staje się kolejną opcją terapeutyczną – po chirurgii, terapii celowanej oraz chemio- i radioterapii. – Każdego tygodnia w Polsce kilku pacjentów jest kwalifikowanych do takiej terapii. Na świecie są w ten sposób leczone już dziesiątki tysięcy – mówi prof. Basak.
Do listy nowych metod leczenia nowotworów dołączone zostaną szczepionki mRNA. Ich działanie polega na tym, że dostarczają materiał genetyczny kodujący białko, które występuje w nowotworze, ale którego nie ma w komórkach zdrowych. Komórki dendrytyczne wyprodukują to białko i pojawi się ono na ich powierzchni. Wtedy limfocyty T rozpoznają komórki zawierające zmutowane białko, znajdujące się w komórkach raka, i je zniszczą. Prace nad terapeutycznymi szczepionkami mRNA dla chorych na nowotwory już trwają.
Kolejnym rozwiązaniem jest modyfikacja komórek odpornościowych w organizmie. – Do organizmu pacjenta byłyby podawane odpowiednie wektory i tam dochodziłoby do tworzenia limfocytów CAR-T, które byłyby zdolne zabijać komórki nowotworowe. Nie trzeba by było zatem wyciągać komórek poza organizm pacjenta i modyfikować ich w laboratorium – mówi prof. Basak.
Obecnie limfocyty CAR-T dostają osoby chorujące na nowotwory krwi wywodzące się z komórek B, między innymi przewlekłą białaczkę limfoblastyczną, chłoniaki i szpiczaka plazmocytowego, ale trwają badania nad ich wykorzystaniem do leczenia innych nowotworów krwi. Wydaje się, że mogą być skuteczne także w leczeniu pacjentów dotkniętych chorobami nienowotworowymi, m.in. autoimmunizacyjnymi, takimi jak toczeń układowy rumieniowaty czy twardzina układowa. Trwają też intensywne badania nad wykorzystaniem limfocytów CAR-T w leczeniu guzów litych, np. neuroblastomy, czyli nowotworu układu nerwowego, i glejaków, które powstają w mózgu. – Na razie trwają badania kliniczne z zastosowaniem limfocytów CAR-T w tych nowotworach, ale prędzej czy później zostaną one zarejestrowane także w tym wskazaniu – uważa prof. Basak.
Wersja uniwersalna
Pacjenci, którzy otrzymali limfocyty CAR-T powstałe w polskim laboratorium, mają chorobę, która wywodzi się z limfocytów B. – Wspólną cechą tych nowotworów jest to, że mają one na powierzchni błony komórkowej cząsteczki CD-19 i to przeciwko nim skierowane są receptory limfocytów wytworzonych w laboratorium – mówi prof. Basak. Zakwalifikowani do badania pacjenci byli wielokrotnie poddawani chemioterapii i innym metodom leczenia, dlatego ich limfocyty T nie były zbyt dobrej jakości. Znacznie różniły się od tych, które mają osoby zdrowe. – To jeden z powodów, dla których przygotowanie funkcjonalnego produktu CAR-T nie jest proste – tłumaczy dr Kolanowski.
Nie najlepsza jakość komórek CAR-T, które pochodziły od pacjentów wielokrotnie leczonych, skłoniła zespół dr. Kolanowskiego do pracy nad terapią, która nie będzie miała tych ograniczeń. – Pacjent otrzyma komórki CAR-T, ale nie będą one zmodyfikowaną wersją jego własnych komórek, jak jest obecnie. Modyfikacji genetycznej poddane zostaną komórki zdrowego, dopasowanego dawcy – mówi dr Kolanowski.
Taka terapia, zwana allogeniczną, miałaby tę przewagę, że pacjent nie czekałby kilka tygodni na przygotowanie komórek CAR-T. Byłyby one jak lek gotowe do podania każdemu choremu, który takiej terapii potrzebuje. Allogeniczna terapia byłaby uniwersalna, można by było zastosować ją u wielu pacjentów. Będzie zatem tańsza niż indywidualna terapia CAR-T. – Dzięki temu i ze względu na wysoką skuteczność mogłaby się stać pierwszą terapią, jaką dostaje pacjent – mówi dr Kolanowski. Ma nadzieję, że w ciągu dwóch lat uda mu się rozpocząć badanie kliniczne z użyciem allogenicznych komórek CAR-T.
Lekcja cierpliwości
Polskie CAR-T jest tańsze niż to z laboratoriów firm farmaceutycznych. Jest szansa, że zacznie być stosowane szerzej, ale aby do tego doszło, konieczne jest spełnienie szeregu wymogów formalnych. – Zanim produkt z polskiego laboratorium zacznie być szeroko stosowany zamiast produktów wytwarzanych przez zagraniczne firmy, musi przejść skomplikowaną ścieżkę legislacyjną. Musi być testowany w badaniach klinicznych, które oceniają jego bezpieczeństwo i skuteczność, a potem zostać zweryfikowany przez Europejską Agencję Leków – mówi prof. Basak. To zajmuje kilka lat.
