Badania tegorocznych noblistów Victora Ambrosa i Gary’ego Ruvkuna, pozwalają zrozumieć mechanizmy prowadzące do rozwoju nowotworów czy chorób serca. Już są pierwsze zastosowania kliniczne ich odkrycia.
Wszystko zaczęło się od nicienia C. elegans, który od ponad półwieku jest obiektem badań. Zainteresowali się nim także dwaj tegoroczni Nobliści, bo choć ten robak ma zaledwie tysiąc komórek, to posiada wiele wyspecjalizowanych typów komórek, m.in. nerwowych i mięśniowych, które występują także u ludzi. Victor Ambros badał zmutowanego nicienia lin-4 w laboratorium na Uniwersytecie Harvarda, a Gary Ruvkun badał C. elegans ze zmutowanym genem lin-14 w laboratorium w Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School. Obaj próbowali zrozumieć, jak działają zmutowane geny. Odkryli nowy nieoczekiwany mechanizm regulacji genów poprzez mikroRNA.
Przez dłuższy czas wydawało się, że ich odkrycie dotyczy tylko nicienia, ale siedem lat później, w 2000 r., Gary Ruvkun zidentyfikował kolejne mikroRNA i ustalił, że jest ono obecne w genomie zarówno człowieka, jak i większości przedstawicieli królestwa zwierząt. Za odkrycie mikroRNA i jego rolę w potranskrypcyjnej regulacji genów Victor Ambros i Gary Ruvkun otrzymali nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny.
MikroRNA to grupa genów o krótkich łańcuchach DNA. Nie zawierają one przepisu na białka, jak „duże” geny, ale wiążą się z nimi i je włączają lub wyłączają. W ten sposób wpływają na pracę genów i oddziałują na syntezę białka. – Od tego, jakie białka powstają i w jakich ilościach, zależą wszystkie procesy zachodzące w komórce – mówi dr hab. Magdalena Dziembowska, z Instytutu Biologii Funkcjonalnej i Ekologii, Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego.
RNA – coraz mniej tajemnic
Odkrycie tegorocznych noblistów rozpoczęło eksplozję badań nad mikroRNA. W genomie człowieka opisano już tysiące takich genów. Ustalono, że aktywność większości naszych genów jest regulowana przez mikroRNA, a każde mikroRNA reguluje kilka mikroRNA, tworząc złożony system regulacji genów. — MikroRNA jest bardzo ważne, jeśli chodzi o zrozumienie naszego rozwoju biologicznego, fizjologię komórek i choroby, takie jak nowotwory. Odkryto na przykład, że nowotwory bardzo często tworzą sieci mikroRNA, a robią to po to, aby móc się rozwijać – tłumaczył przedstawiciel Komitetu Noblowskiego podczas ogłoszenia werdyktu.
W tym roku Nagroda Nobla, podobnie jak w ubiegłym roku, trafiła do uczonych prowadzących badania nad RNA. — Kiedy mówimy o RNA komórkowym, to mamy na myśli głównie cząsteczki mRNA, czyli takie, które kodują białka, ale większa ich część, ponad 90 proc., to są RNA niekodujące białek – mówi dr hab. Seweryn Mroczek z Instytutu Genetyki i Biotechnologii, Wydziału Biologii UW. Do tej grupy niekodujących RNA, zwanych dawniej śmieciowymi, należy właśnie mikroRNA.
MikroRNA reguluje procesy zachodzące w komórce. – Odkrycie tegorocznych Noblistów pokazało nam, że możemy oddziaływać na cząsteczki mikroRNA, aby leczyć pacjentów. Możemy wykorzystać je jako markery niektórych chorób, zwłaszcza nowotworów, chorób serca czy zaburzeń pracy innych organów. Badania są już na bardzo zaawansowanych etapach – mówi prof. Paweł Krzesiński, kierownik Kliniki Kardiologii i Chorób Wewnętrznych z Wojskowego Instytutu Medycznego. Trwają badania nad potencjalnym lekiem, który modyfikuje jedną z cząsteczek mikroRNA u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.
Już został opracowany i zarejestrowany lek, który wpływa na metabolizm cząsteczek złego cholesterolu. — Mamy tu do czynienia z małą interferującą cząsteczką RNA, czyli nie jest to mikroRNA, ale mechanizm jest podobny – mówi prof. Krzesiński. Terapia ta polega na wyciszaniu aktywności jednego z genów za pomocą cząsteczki zwanej siRNA (małym interferującym RNA). Dzięki czemu nie powstaje szkodliwe białko, za sprawą którego utrzymuje się wysoki poziom złego cholesterolu – LDL.
Lek ten jest przeznaczony dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną, jedną z najczęstszych chorób dziedzicznych, u których mutacja w jednym z genów powoduje bardzo wysoki poziom „złego” cholesterolu. Już w młodym wieku pojawia się choroba wieńcowa, zawał serca czy udar. Efektów nie przynosi ani zdrowa dieta, ani aktywność fizyczna. Chorzy ci muszą zażywać leki, ale nie u wszystkich dotychczas dostępne leczenie pozwalało obniżyć poziom cholesterolu. Terapia lekiem wykorzystującym interferującą cząsteczką RNA może być stosowana także u osób, które doznały incydentu sercowo-naczyniowego i mimo stosowania leków stężenie cholesterolu jest u nich nadal bardzo wysokie.
Metoda ta znalazła też zastosowanie w leczeniu kilku chorób rzadkich (np. ostrej porfirii wątrobowej i amyloidozie dziedzicznej). Obecnie testowane są pierwsze leki onkologiczne oparte o tej technologii. Jeden z nich ma prowadzić do zmniejszenia produkcji białka, które powoduje, że u chorych na białaczkę przestaje działać glivec. Trwają również prace nad wykorzystaniem metody wyciszania genów w schorzeniach neurologicznych, takich jak choroby Huntingtona i Alzheimera.
Nie tylko nowotwory
Prof. Krzesiński uważa, że to samo czeka mikroRNA. Będą one wykorzystywane jako metoda leczenia różnych chorób. Tego samego zdania jest prof. Arkadiusz Lubas z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii Wojskowego Instytutu Medycznego. — MikroRNA zaczyna nabierać coraz większego znaczenia w medycynie. Skoro wiemy, że modyfikuje ono ekspresję różnych genów, to możemy wpływać na ich ekspresję. Wiemy, że niektóre cząsteczki mikroRNA biorą udział w przeroście mięśnia sercowego i niewydolności serca. Inne są obecne w chorobach neurodegeneracyjnych i odpowiedzialne za rozwój alzheimera czy Parkinsona. Modyfikacja ilości cząsteczek mikroRNA sprawi, że będziemy mogli te choroby leczyć – mówi prof. Lubas.
— Cząsteczka mikroRNA bardzo zmienia metabolizm komórki. To jest mikronarzędzie, które można będzie wykorzystać do leczenia chorób. To odkrycie otwiera przed nami cały zestaw możliwych zastosowań. Poprzez dostarczenie do komórki maleńkiej cząsteczki mikroRNA, możemy wpływać na to, ile w komórce powstaje danego białka – dodaje dr Dziembowska. Jeśli w jakiejś chorobie za mało jest pewnego białka, to możemy tak wyregulować system, aby powstawało go więcej, i odwrotnie – jeśli jakiegoś białka jest za dużo, to można jego produkcję zmniejszyć, wyciszając określony gen.
Badania nad mikroRNA prowadzone są także w Polsce. Prof. Krystian Jażdżewski, który kieruje Laboratorium Genetyki Nowotworów Człowieka w Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytetu Warszawskiego, najpierw odkrył błąd w genie mikroRNA-146a, a potem przez wiele miesięcy próbował wyjaśnić, jaki ma on wpływ na powstawanie nowotworu. Przebadał próbki DNA pobrane od 400 chorych na raka tarczycy i porównywał je z materiałem genetycznym 900 zdrowych osób. Wykazał, że jeśli człowiek rodzi się z określoną mutacją genu mikroRNA-146a, to ma dwa razy większe ryzyko zachorowania na nowotwór tarczycy niż inni. Szczegółowy opis badania i jego wyniki przedstawił w cenionym czasopiśmie naukowym „Proceedings of the National Academy of Sciences” w 2005 i 2009 r.
