Organy nie do odrzucenia. Techniki molekularne pozwalają znaleźć „genetycznych bliźniaków”

Jak konstruuje się szkielet takiego narządu?

– Może być on wydrukowany na drukarce 3D lub w technologii ghost, czyli na bazie szkieletu narządu pobranego od zmarłego dawcy. Z narządu usuwa się elementy komórkowe, które mogłyby spowodować odrzucanie organu. Zostaje organiczny szkielet, do którego można będzie wprowadzić komórki macierzyste konkretnego odbiorcy, np. osoby oczekującej na przeszczep. Komórki macierzyste nanosi się na szkielet danego narządu w biogeneratorze, czyli urządzeniu, które zapewnia środowisko naturalne dla powstawania tkanek. Jeśli chodzi o nerkę, wątrobę czy płuca, trwają zaawansowane prace. Są też próby wyhodowania w ciele zwierzęcym ludzkich organów. Pojawiły się już pierwsze obiecujące wyniki z Chin, pochodzące z września 2023 r. Dzięki inżynierii genetycznej na poziomie dojrzałej komórki jajowej zwierzęcia naukowcy programują powstawanie nowego zwierzęcia w ten sposób, by w jego organizmie utworzył się określony organ.

Przyjaźni się pan z transplantologiem prof. Robertem Montgomerym.

– To wyjątkowy człowiek – odkrywca, lekarz, ale i pacjent. Jest szefem Instytutu Transplantologii Uniwersytetu Medycznego Langone w Nowym Jorku. Profesor urodził się obciążony chorobą genetyczną, która niszczy jego serce. Już jako młody człowiek, a potem student medycyny przechodził zatrzymanie krążenia, reanimacje, wszczepianie rozrusznika. Dziś jest pierwszym transplantologiem, któremu przeszczepiono serce. Zgodził się na przeszczepienie serca od zmarłej osoby zarażonej wirusem HCV, torując tym nowe drogi nauce. Po transplantacji podano mu nowoczesne leki eliminujące wirusa i do dziś cieszy się świetnym zdrowiem. W klinice, gdzie pracował prof. Montgomery, wprowadzono po raz pierwszy metodę laparoskopowego pobierania nerek od żywego dawcy, co przyczyniło się do popularyzacji tej metody na całym świecie. Dzięki mniejszej inwazyjności zabiegu ludzie przestali bać się oddania nerki. Zrewolucjonizował też przeszczepy krzyżowe, szerząc ideę, aby zebrać jak najwięcej par dawców i biorców, a dzięki temu najlepiej ich dopasowywać genetycznie. W 2010 r. kierował największym na świecie jednoczasowym przeszczepieniem łańcuchowym nerek obejmującym 10 par w ciągu jednego dnia. Dzięki temu jest rekordzistą zapisanym w Księdze Guinnessa.

Prof. Montgomery jest też pomysłodawcą i autorem pierwszej na świecie transplantacji nerki i serca od zmodyfikowanej genetycznie świni.

– Opracował dość rewolucyjny model przeszczepiania. Zwykle badania eksperymentalne zaczyna się od badań na komórkach, potem zwierzętach i dopiero na żywych ochotnikach, co jest najbardziej ryzykowne. Profesor wprowadził model zmarłego dawcy jako biorcy narządu, który pochodzi od genetycznie zmodyfikowanej świni. Osoba, u której rozpoznano śmierć mózgu i mogła być potencjalnie dawcą narządów, ale z jakichś przyczyn do tego nie dochodzi, może stać się biorcą takiego narządu. Wszystko odbywa się za zgodą komisji bioetycznych i rodziny dawcy. Profesor przeprowadził już kilka takich eksperymentów z nerkami i sercami pochodzącymi od genetycznie zmodyfikowanych zwierząt. Osobie po śmierci mózgowej, u której pozostałe funkcje życiowe były utrzymywane przez specjalną aparaturę, przeszczepiono narząd od genetycznie zmodyfikowanej świni. Dzięki temu można było badać, jak taki ksenotransplant funkcjonuje w organizmie człowieka. Ostatni eksperyment ze świńską nerką, który miał trwać miesiąc, zakończono po 60 dniach, a wyniki są bardzo pozytywne.

Największą trudnością przeszczepienia człowiekowi zwierzęcych narządów jest możliwość odrzucenia organu. Dlaczego tak się dzieje?

– Gdy przeszczepiony zwierzęcy organ styka się z krwią człowieka, zostaje natychmiast odrzucony. Przyczyną tej reakcji jest antygen alfa-gal. To cukier, który występuje u wszystkich ssaków poza człowiekiem i małpami człekokształtnymi. Utraciliśmy go w trakcie ewolucji. Aby umożliwić przeszczepienie narządu, trzeba usunąć z komórek świni antygen alfa-gal. To właśnie osiąga się przez genetyczną modyfikację, gdy zarodek świni jest jednokomórkowym organizmem. Dziś dzięki inżynierii genetycznej da się precyzyjnie usuwać lub dodawać geny. Nerka od genetycznie zmodyfikowanej świni może zostać przeszczepiona człowiekowi. Co ciekawe, takie zmodyfikowane świnie początkowo zaczęto hodować dla celów konsumpcyjnych, a wiązało się to z alergią na czerwone mięso. Odkryto to właściwie przez kleszcza. Najpierw w Australii, a potem w USA, a teraz i w Polsce jest coraz więcej ludzi uczulonych na alfa-gal. Nie mogą oni jeść żadnych produktów odzwierzęcych, szczególnie czerwonego mięsa, bo wywołuje to u nich silną reakcję alergiczną. Okazuje się, że jedną z przyczyn może być ugryzienie przez kleszcza. W ślinie niektórych gatunków kleszczy jest alfa-gal i po ukąszeniu człowieka może się wytworzyć silna reakcja alergiczna. Z myślą o produktach żywnościowych dla tych alergików zaczęto tworzyć genetycznie zmodyfikowane świnie. Okazało się, że można to wykorzystać także w transplantologii.

Jak jeszcze można wpłynąć na to, aby narząd nie był rozpoznawany przez organizm biorcy jako biologicznie obcy?

– Po przeszczepieniu trzeba podawać leki immunosupresyjne, biorca musi je stosować przez całe życie. Drugi kierunek badań to dążenie do tego, aby organ był tworzony z własnych komórek macierzystych biorcy niewywołujących odrzucania. Trzeci to wytwarzanie tolerancji, np. przeszczepiając komórki szpiku dawcy wraz z narządem lub być może w przyszłości fragmentu grasicy dawcy, która nauczy nasz układ odpornościowy tolerancji wobec obcych tkanek. Jeszcze innym kierunkiem jest bardzo dokładny dobór genetyczny pomiędzy dawcą a biorcą, aby ryzyko odrzucenia było jak najmniejsze. W kilku ośrodkach na świecie, także u prof. Montgomery’ego, trwają nad tym prace. Pierwszy czynnik doboru to ta sama grupa krwi, drugi to antygeny zgodności tkankowej HLA. Dzięki nowym technikom molekularnym możemy znaleźć takiego dawcę, który będzie „genetycznym bliźniakiem” dla biorcy narządu, tak aby nie tworzyły się przeciwciała powodujące odrzucanie narządu.

Szukanie genetycznego bliźniaka wymaga zbierania baz danych i logistyki. Czy to się gdzieś już udało?

– W USA w klinice prof. Montgomery’ego powstał program „Kidney for Life”. Zarejestrowane są tam tysiące par dawców i biorców, co pozwala na jak najlepszy dobór genetyczny biorcy i dawcy niezależnie od ich pokrewieństwa. Marzy mi się, aby w Polsce też to zrobić, ale mamy wciąż za mało żywych dawców. Takie rejestry nie tylko powstają w publicznych ośrodkach medycznych, ale też tworzą je prywatni ludzie. Jeden z największych stworzył biznesmen, którego córka potrzebowała nerki. Wkurzony na biurokrację i problemy stwierdził, że musi to ulepszyć. Dzięki pośrednictwu jego organizacji non profit National Kidney Registry odbywa się dziś 30 proc. przeszczepień od żywych dawców. Stworzono tam też „Voucher Program”, który w Europie jeszcze kilka lat temu budził kontrowersje. Polega on na tym, że nerkę oddają rodzice lub dziadkowie altruistycznie osobie, która właśnie potrzebuje przeszczepienia. Jeśli za jakiś czas okaże się, że ich dziecko lub wnuk ma problemy z nerkami i potrzebna jest transplantacja, to ma gwarancję, że nerkę szybko dostanie.

Współpraca obu panów profesorów to nie tylko propagowanie przeszczepień w swoich krajach. Wychodzicie dalej z dobrymi ideami i wraz z prof. Montgomerym pomagacie ukraińskim transplantologom.

– Kiedy wybuchła wojna w Ukrainie, wraz z prof. Montgomerym postanowiliśmy pojechać do ośrodka transplantacyjnego we Lwowie [to jedna z niewielu placówek w kraju ogarniętego wojną, która kontynuuje program transplantacyjny – red.]. Udaliśmy się tam w pierwszych miesiącach wojny na wykłady i konsultacje. Poznaliśmy oddanych nefrologów, transplantologów. Zadeklarowałem pomoc i konsultacje, co się cały czas dzieje. Byliśmy tam jeszcze kilka razy, także w Kijowie. Prof. Montgomery ufundował lekarzom stypendia w Stanach Zjednoczonych, przekazał sprzęt medyczny. Został też doceniony medalem od prezydenta Wołodymyra Zełenskiego. To bardzo ważne, aby ukraińscy lekarze czuli, że jesteśmy z nimi, współpracujemy, dzielimy się wiedzą. I to się udaje, a ośrodek lwowski jest liderem w przeszczepieniach. Wraz z polskimi lekarzami stworzyliśmy też polsko-ukraińską grupę transplantacyjną (Polish-Ukrainian transplant working group). Aby ich wspierać, pomagać w modernizacji i żeby mogli się u nas szkolić.

Marek Myślak jest profesorem Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, specjalistą chorób wewnętrznych, nefrologii i transplantologii klinicznej, ordynatorem Oddziału Nefrologii i Transplantacji Nerek Samodzielnego Publicznego Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Szczecinie. W 2017 r. jego zespół wziął udział w pierwszej w Polsce operacji przeszczepienia krzyżowego nerek, w którym dwa ośrodki przeszczepiały równolegle w tym samym czasie. Aurelia w Szczecinie oddała nerkę Agnieszce z Warszawy, a mąż Agnieszki z Warszawy oddał organ mężowi Aurelii. Nowatorstwo tej operacji polegało przede wszystkim na logistyce. Nerka Aurelii poleciała samolotem do Warszawy, a mniej więcej w tym samym czasie nerka męża Agnieszki dotarła na lotnisko w Goleniowie. Całe przedsięwzięcie zajęło sześć godzin.